（梦之蓝M6+，为梦想举杯）2003年11月16日，在16岁4个月零23天的时候，梅西在对阵穆里尼奥执教的波尔图的友谊赛中第 75 分钟登场，完成了他在巴萨的一线队首秀。随后他开始每天与巴塞罗那B队一起训练，每周与一线队一起训练。当时巴萨的核心球员罗纳尔迪尼奥在与梅西的第一次训练后告诉他的队友，他相信这位16岁的球员会成为比他自己更好的球员。罗纳尔迪尼奥很快认识了梅西，并称梅西为“小弟”，这极大地加速了梅西融入一线日对阵西班牙人的比赛中，梅西首次亮相西甲赛场，17岁三个月零22天的年龄成为当时代表巴塞罗那参加正式比赛的最年轻球员。2005年5月1日，罗纳尔迪尼奥助攻梅西，在对阵阿尔瓦塞特的比赛中攻入了他的第一个联赛进球，成为巴萨当时最年轻的进球者。巴塞罗那在里杰卡尔德手下的第二个赛季中，六年来首次赢得联赛冠军。
2005年的世青赛，梅西在比赛中大放异彩，共射入6球，其中两球更是在决赛中攻入，最终不仅协助国家队历史上第五次封王，更夺得本届赛事的最佳射手与最佳球员。之后巴塞罗那开始重用梅西并签订了一份新合同，违约金增加到1.5亿欧元。在季前赛，面对卡佩罗执教的尤文图斯的一场友谊赛中，梅西首次首发出场并发挥出色，赛后卡佩罗就想租借梅西，而意甲的另外一支豪门球队国际米兰此时也出手了。国际米兰愿意直接支付1.5亿欧元激活解约金条款，并支付梅西三倍的工资！根据时任巴萨主席拉波尔塔的说法，这是巴塞罗那唯一一次面临失去梅西的真正风险，但梅西最终决定留下。2005年9月16日，梅西的合同在三个月内第二次更新，并延长至2014年。
2006-07赛季，虽然此时巴萨已经开始逐渐衰落，但是19岁的梅西在此期间确立了自己作为世界上最好球员之一的地位，他在所有比赛的36场比赛中攻入17球。2007年3月10日，西甲第26轮主场对阵皇马的比赛中，梅西职业生涯首次完成帽子戏法，帮助球队在三度落后的情况下以3-3逼平对手。此时的梅西已经经常被拿来同球王马拉多纳进行比较，而他更是在七周内复制了马拉多纳最著名的两个进球，证明了他们的相似之处。4月18日，国王杯半决赛对阵赫塔菲的比赛中，他打进了一个与马拉多纳在1986年世界杯对阵英格兰的比赛中类似的长途奔袭，被称为世纪进球。6月9日，联赛对阵西班牙人队，梅西打进一粒像马拉多纳致敬的上帝之手进球。“我看到一名能继承我的阿根廷球员，他的名字是梅西。”球王马拉多纳如是评价。此时的梅西正在迅速崛起，可是巴萨却在罗纳尔迪尼奥的状态下滑后持续衰落，整个赛季颗粒无收。
连续两个赛季的失败，让巴萨开始了彻底的改革，里杰卡尔德和罗纳尔迪尼奥相继离开。在小罗离开后，梅西获得了象征球队核心的10号球衣。在2008年7月，梅西以780万欧元的年薪签下新合同，成为俱乐部收入最高的球员。 2008年，梅西再次获得金球奖亚军和国际足联年度世界足球先生奖亚军，两次都败给了C罗。
2008-09赛季，梅西在51场比赛中攻入38球，与埃托奥和亨利一起在所有比赛中贡献了100个进球，创下了俱乐部当时的纪录。2009年5月2日的国家德比中，梅西梅开二度，帮助球队以6-2的比分大胜皇马，取得了队史上在客场的最大比分胜利。5月27日，欧冠决赛对阵曼联，梅西头球破门，帮助球队2-0取胜夺冠 。巴萨由此成为了西班牙足球史上的第一个获得联赛、国王杯、欧冠冠军的三冠王。梅西也以9个进球成为了欧洲欧冠历史上最年轻的的最佳射手。2009年，22岁的梅西生涯首次拿下金球奖和世界足球先生，并荣膺欧足联俱乐部足球先生。拿奖拿到手软的梅西，在赛季结束后再次与巴萨签署了一份新合同，合同的买断条款达到2.5亿欧元，而薪水增加到1200万欧元。2009年8月在赢得西班牙超级杯和欧洲超级杯后，巴塞罗那在12月19日战胜拉普拉塔大学生队又赢得了世俱杯，巴塞罗那成为第一支实现六冠王伟业的俱乐部。梅西和巴萨都进入了自己的巅峰期，一时间称霸整个足坛，独孤求败。
2009-10赛季，梅西在所有比赛中一共打进47球，追平了罗纳尔多在1996-97赛季创造的俱乐部纪录，其中在联赛中以34个进球夺得西甲金靴和欧洲金靴。个人再次荣膺国际足联金球奖。
2010-11赛季，梅西在所有53场比赛中一共打进53球，送出23个助攻 ，以18个助攻成为西甲助攻王，在国王杯中以7个进球荣膺赛事金靴，在欧冠中以12个进球再次成为最佳射手，帮助巴萨夺得西班牙超级杯冠军、西甲冠军和欧冠冠军。个人实现金球奖帽子戏法 ，成为继克鲁伊夫、普拉蒂尼和范巴斯滕之后，历史上第四位三度获得金球奖的球员。此时，梅西已经被广泛认为是历史上最好的足球运动员之一，与前辈马拉多纳和贝利等球员并驾齐驱。
2011-12赛季，梅西以8粒进球成为西超杯历史最佳射手。8月29日，主场对阵比利亚雷亚尔，梅西贡献两射一传，打入在巴萨主场诺坎普的第100球，成为第一位在诺坎普打入百球的球员 。2011年全年，梅西送出36个助攻，为足坛历史纪录 。2012年3月7日，欧冠1/8决赛次回合主场对阵勒沃库森，梅西职业生涯首次独中五元，成为1992年欧冠改制以来首位在欧冠中单场打入5球的球员。3月20日，西甲主场对阵格拉纳达，梅西戴帽，以234球超越塞萨尔-罗德里格斯，成为巴塞罗那队史正式比赛最佳射手。5月2日，主场对阵马拉加，梅西再次戴帽，以68个进球超越贝利和盖德-穆勒，成为欧洲俱乐部赛事历史上的单赛季最佳射手。整个2011-12赛季的所有比赛中，梅西打进了前所未有的73个进球，上演了10次帽子戏法。其中西甲以50个进球夺得联赛金靴和欧洲金靴，在欧冠中以14球5助攻包揽赛季金靴和助攻王，协助巴萨夺得西超杯冠军、欧超杯冠军、世俱杯冠军和西班牙国王杯冠军，个人成为历史上唯一一位连续四次获得金球奖的球员 。2012年12月9日，客战皇家贝蒂斯，梅西梅开二度，以86个正式比赛进球超越盖德-穆勒，成为足坛历史单一自然年进球最多的球员。12月22日，客战巴拉多利德，梅西打入一球，将个人自然年度正式比赛进球数锁定为91球，年度91个进球为足坛吉尼斯世界纪录。
2012-13赛季，梅西在各项比赛中出场50次，攻入60球，送出15个助攻，其中在西甲以46个进球再次夺得西甲金靴和欧洲金靴，帮助巴萨夺得西甲冠军，个人荣膺西甲赛季最佳、西甲赛季最佳前锋、阿根廷足球先生，入选国际足联年度最佳阵容。
2013-14赛季，梅西饱受伤病的困扰，只为巴塞出场46次，打进41球。赛季末，梅西一度被传接近加盟切尔西，但最终仍与巴萨续约至2018年。
2014-15赛季，苏亚雷斯加盟巴萨，与梅西、内马尔组成前场三叉戟。在新主教练和前队长恩里克的带领下，梅西在本赛季基本没有受伤，这让他又打破了多项联赛历史纪录。2014年 11月22日对阵塞维利亚的帽子戏法使他成为西甲历史上的最佳射手，超过了扎拉保持了59年之久的251个联赛进球的纪录。11月25日，梅西戴帽，以74粒欧冠正赛进球刷新了劳尔保持的欧冠历史进球纪录 。2015年2月15日，西甲主场对阵莱万特，梅西迎来个人西甲300场里程碑，并在比赛中贡献三射一传，以106个助攻超越菲戈，成为西甲历史助攻王 。3月8日，主场对阵巴列卡诺，梅西11分钟内完成帽子戏法，以32次戴帽超越萨拉，成为历史上为西班牙俱乐部完成帽子戏法最多的球员。梅西帮助球队在赛季末拿下联赛、国王杯、欧冠三项重要赛事的冠军，再次赢得三冠王。
2015-16赛季，8月11日，欧洲超级杯决赛对阵塞维利亚，梅西职业生涯首次实现任意球梅开二度，帮助球队5-4取胜夺冠，个人荣获最佳球员。12月20日，世俱杯决赛对阵河床足球俱乐部，梅西首开记录，帮助球队3-0取胜，实现年度五冠王。2016年1月11日，梅西第五次获得国际足联金球奖。几天后，梅西在欧冠客场2-0战胜阿森纳的比赛中攻入两球，其中第二个进球是巴塞罗那正式比赛的第10000个进球。梅西、苏亚雷斯和内马尔组成的“MSN”组合则总共交出了惊人的131球，成为足球史上最恐怖的攻击组合。
2017年2月4日，梅西在主场3-0战胜毕尔巴鄂竞技队的比赛中打进了他代表巴塞罗那队的第27个任意球，超越科曼成为俱乐部历史上的任意球最佳射手。2016-17赛季,梅西代表巴萨在各项正式比赛中出场52次，打入54球，送出16个助攻，其中在联赛中以37球夺得西甲金靴和欧洲金靴，在国王杯中以5球4助包揽赛季射手王和助攻王，帮助巴萨夺得西班牙超级杯冠军和国王杯冠军。
2017年11月4日，他在主场2-1战胜塞维利亚的比赛中为巴塞罗那第600次出场。11月25日，梅西与巴萨续约至2021年，违约金达7亿欧元。1月14日，客场对阵皇家社会，梅西任意球破门，以366粒西甲进球超越盖德·穆勒，成为欧洲五大联赛单一联赛射手王。2017-18赛季，梅西代表巴萨在各项正式比赛中出场54次，攻入45球，送出18个助攻 ，其中在西甲联赛中以34球12助包揽欧洲金靴、西甲金靴和赛季助攻王，再次帮助巴萨夺得西甲冠军和国王杯冠军 。
2018年9月18日，梅西第八次在欧冠联赛上演帽子戏法，成为欧冠历史上完成帽子戏法次数最多的球员。2019年1月13日，梅西斩获个人西甲第400个进球，成为欧洲五大联赛中首位单一联赛进球数达到400个的球员。2018-19赛季，梅西代表巴萨在各项正式比赛中出场50次，攻入51球，送出19个助攻，其中在西甲联赛中以36球13助包揽欧洲金靴、西甲金靴和赛季助攻王，帮助巴萨夺得西甲冠军和西班牙超级杯冠军，个人破纪录的第六次荣获金球奖、并当选劳伦斯年度最佳男运动员。
2019年12月7日，主场对阵马略卡，梅西上演帽子戏法，以35个帽子戏法成为西甲历史完成帽子戏法次数最多的球员。2019-20赛季，梅西代表巴萨在各项正式比赛中出场44次，打入31球，送出25个助攻，其中在西甲联赛中以25球21助蝉联赛季射手王和助攻王。
2021年7月1日，梅西在合同到期后成为自由球员。由于巴塞罗那深陷债务危机，新协议的谈判变得复杂。8月5日，巴塞罗那宣布梅西不会留在俱乐部，尽管双方达成协议并应于当天签署合同。时任俱乐部主席拉波尔塔把梅西的离开归咎于前任董事会“一切的原因都是前任董事会留下的灾难性局面”，他补充说“预期债务要高得多，我们没有任何余地”。三天后，在诺坎普举行的新闻发布会上，梅西含泪证实他将离开巴塞罗那。
在巴塞罗那俱乐部的整个职业生涯中，梅西共为球队出场778次，打进672球。（Guilty）